卵巢癌患者基因检测意图

ESMO公开发表的Ⅲ期药理学研究PAOLA-1科学研究的数据不仅证实了PARP抑制（PARP inhibitor，PARPi）萨拉克林倡议贝伐珠肌肉注射的方案可用做卵巢乳癌病人一线保有化疗，两个预先指定的亚组研究[分别基于BRCAm情况下和就是指重整缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）情况下]的非典型结果将一个稍许险恶的名词 “HRD”带入大家的高度重视范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物主导作用成因，看BRCA测序与HRD的联系。结合最新的药理学数据研究HRD无关检验的确切应用和药理学价值。程玺 副教授，复旦大学所医院针灸主任主治医师 副教授，汉口抗乳癌协就会针灸分就会委员，汉口市主治医师协就会针灸学知识主治医师分就会委员 ，汉口市医学就会针灸专业人士委员就会中学生委员，汉口市医学就会涉外医疗科学研究就会中学生委员，国际针灸协就会（IGCS）就会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志和内容专家学者。1. 从BRCA1/2测序感叹到PARPi的主导作用成因PARP是修缮DNA单链损伤的最最主要酵素，当PARP抑制依赖性抑制PARP酵素介导的DNA单链损伤修缮间接地时，没修缮的DNA单链损伤在DNA复制时将生成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个间接地透过修缮，1）就是指重整（homologous recombination，HR）间接地；2）非就是指末端修缮间接地。整体而言于后者，HR间接地由于适用的是大姐染色体上对应的没损伤碱基作为模板透过简单复制，从而是一个高保真的修缮间接地，DSBs可以高效准确地得到修缮。位于17号染色体的BRCA1测序和13号染色体的BRCA2测序，它们编码的BRCA是HR间接地中所的最最主要复合物之一，BRCA复合物功用的缺失就会引致HR间接地难以正常运行，其中所BRCA1/2基因型则是引致BRCA复合物功用缺失从而引致HR间接地功用损伤的常见原因。BRCA1/2基因型的复合物质就会启用非就是指末端修缮种系统，这一间接地是复合物质面临适时时采用的应急措施，适用非就是指DNA迅速地将DSBs修缮，从而阻挡进一步的伤害。这种极端的方式，由于采用非就是指DNA修缮，引致大量的测序修缮错误，损伤失难以得到正确修缮，错误随之地积累，终究引致复合物质死亡。PARPi可通过这种协同误杀主导作用对BRCA测序缺陷的卵巢乳癌病人发挥高效的抗乳癌主导作用，我们将这样的主导作用机制称为“协同误杀”。PARPi在BRCA1/2基因型病人中所的在多项科学研究中所被证实。其中所引致最大轰动的是SOLO1科学研究，这是第一项评价PARPi（萨拉克林）用做装载BRCA1/2基因型的中后期卵巢乳癌所含锂复发后一线保有化疗的随机、实验组、低剂量比对的国际多中所心的大型Ⅲ期药理学科学研究，其中所BRCA1/2基因型作为科学研究入组的新标准之一起到了正确筛选病人的主导作用。共若按391事例中后期卵巢乳癌、输卵管乳癌和病变腹膜乳癌病人按照2∶1的比事例分别给与萨拉克林和低剂量的化疗。给与化疗3年时萨拉克林组中所仍有60%的病人没遭遇癌症十分困难，低剂量组中所的比事例为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中所位随访41个同年时，萨拉克林组仍有将近一半的病人没复发，无关研究得显现出中所位无十分困难生存期（PFS）来得低剂量组该线36个同年。2.从BRCA测序到HRD的穿越早在1990s就推测BRCA与性癌症乳腺乳癌和卵巢乳癌的家族发病风险无关，之后的10多年的科学研究格外有定下了BRCA在复合物质分化过程中所对于维护染色体的结构和稳定性的最主要主导作用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2测序基因型的病人表现显现出的难以通过正确的HR自营来修缮DSBs的情况下。然而随着科学研究的深入我们推测HR自营中所其他测序的基因型、表观遗传学的改变乃至一些现今难以认定的成因比如说就会引致HRD，存在HRD的复合物质将难以正常修缮DNA的损伤，终究表现为测序组结构和量的不稳定。2019年在ESMO大就会上发布的Ⅲ期药理学研究PAOLA-1的科学研究结果标示显现出，一线换用贝伐珠肌肉注射透过保有化疗加用萨拉克林将显着强化中后期卵巢乳癌病人（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组研究标示显现出在有组织BRCA基因型（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD非典型（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中所较之于贝伐珠肌肉注射单药保有化疗，贝伐珠肌肉注射倡议萨拉克林组的年轻人PFS得益格外明显。此外，年轻人数据的研究标示显现出在806名受试者中所HRD非典型（PALOLA-1适用的是 Myriad母公司的测序瘢痕检验试剂盒My Choice HRD test，HRD积分多于42认为是HRD非典型）的病人有387事例（占到总年轻人48%），其中所有组织BRCA1/2为基因型（tBRCAm）的病人有235事例（占到总年轻人29%），HRD非典型的非有组织BRCA1/2基因型（non-tBRCAm）的病人有152事例（占到总年轻人19%）。即通过检验HRD引致的测序稳定情况下可有效率得显现出额外约20%的病人，从PARPi中所显着得益的病人可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。破天荒公开发表的另一项Ⅲ期随机、实验组、低剂量比对药理学研究PRIMA的科学研究结果比如说归入了针对HRD亚组的研究。通过Myraid母公司的My Choice HRD test断定病人存在HRD的卵巢乳癌年轻人中所，装载BRCA1/2基因型的病人给与尼拉克林的中所位PFS为22.1个同年，适用低剂量的年轻人中所位PFS为10.9个同年（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2没遭遇基因型的HRD病人给与尼拉克林化疗的PFS为19.6个同年，低剂量组为8.2个同年（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人研究结果基本一致，PRIMA科学研究终究入组的733事例病人若按373事例（50.9%）病人存在HRD。3. 研究报告就是指重整修缮缺陷的生物标记物BRCA1/2测序的基因型以及病人对锂抗抑郁药的极端性可顺利得显现出PARPi化疗极端的年轻人。此外，还可研究HR自营中所无关测序的基因型解决问题得显现出PARPi的目的。2019年ASCO上公开发表的Ⅱ期药理学研究TOPARP-B的科学研究数据提示HR自营中所除BRCA1/2都有，几个最最主要测序如ATM、CDK12和PALB2比如说可不同某种程度得显现出冠心病施用抵抗型乳癌（mCRPC）病人对PARPi的立体化。2019年ESMO上发布的Ⅲ期药理学研究PROfound科学研究数据标示显现出装载BRCA1/2或ATM基因型的mCRPC病人，PARPi萨拉克林与恩杂鲁胺或阿比特龙科来得，主要科学研究终点影像学无十分困难生存期显着强化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型测序基因型的研究中所，标示显现出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等测序都可能与萨拉克林该线PFS的无关。有科学研究标示显现出，通过检验就是指重整回波自营中所各无关测序的基因型，可检验显现出大约30%的胚系就是指重整测序基因型（HRRm）。上述提到的通过检验上游测序基因型或者掩蔽病人对锂抗抑郁药的极端度来断定病人是不是存在HRD都有，另一种被特指测序瘢痕检验的方法有可用做研究报告HRD引致测序不稳定的严重某种程度来得显现出病人对PARPi的。测序瘢痕检验主要包括三种方法有学：微阵列比较测序组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸单核苷酸的化学合成研究，以及基于基因型特征的化学合成研究（mutational signatures）。现今应用做药理学科学研究的两种测序瘢痕检验试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）仅有为通过基于单核苷酸单核苷酸（single nucleotide polymorphism，SNP）的化学合成研究。Myraid母公司的myChoice HRD和Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH仅有是通过若按算测序组中所的染色体异常来对测序组的不稳定某种程度透过研究报告，差异在于各自的算法。Myraid母公司的myChoice HRD通过研究染色体的3种异常——端粒的等位测序不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁入（large-scale transition，LST），若按算LOH、TAI、LST三个指标在抽样中所显现显现出的量，≥42分判别为HRD非典型。Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过研究染色体杂合性丢失占到整个测序组的比事例，≥16% LOH 判别为HRD非典型。需要指显现出的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的测序瘢痕若按算结果仅有就会结合BRCA1/2测序的基因型情况下，终究给显现出针对HRD情况下的研究报告。另外我们需高度重视到即便适用测序瘢痕检验来研究报告测序组的情况下也并非需完全得显现出病人对于PARPi的极端性。有关BRCA1/2的回复基因型或者二次基因型则突显了抽样的时效性对于指导得显现出药物的最主要意涵。有科学研究报道所有遭遇锂MRSA卵巢乳癌病人有接近一半的比事例是由于在给与锂抗抑郁药化疗的过程中所显现显现出了BRCA功用的恢复。因此对首次DFT的有组织透过测序瘢痕检验的结果难以代表当前病人母体的情况下。4. 总结通过BRCA1/2测序的基因型或断定病人对于锂抗抑郁药极端来得显现出PARPi的依旧是现今药理学上最为独创率的手段。我们也需重视最新药理学科学研究数据的导向，通过HRR基因型检验和测序瘢痕检验来反应HRD情况下可有效率得显现出卵巢乳癌病人适用PARPi的。现今国内已为经验证可有效率得显现出PARPi的测序瘢痕检验试剂盒，但是相应的产品打算紧锣密鼓地开发中所，有基于SNP透过化学合成研究来解决问题对HRD的研究报告，也有尝试通过以基因型特征的化学合成研究为时能。需指显现出无论适用何种方法有学来解决问题HRD检验，终究必然就会境遇严苛内部设若按的回顾性和/或前瞻性药理学科学研究的验证。在等待数据的途中所，我们并非只能充当毫无疑问，探索诸如HRRm对于得显现出PARPi的主导作用比如说就会有助于我们格外好地理解HRD与PARPi的联系。